三氟甲基在有机合成中的引入

2022/12/20 14:13:09  作者:阿拉丁生化


 

三氟甲基在有机合成中的引入

 

简介

 

三氟甲基在药物化学领域中是重要的化学基团之一,由于自身拥有高脂溶性、优异的代谢稳定性、高电负性以及良好的生物利用度等特点,因而被广泛地应用于生物活性分子中。之所以在药物分子中引入三氟甲基,是因其具有强吸电子诱导效应、亲脂性及稳定的C-F键,可有效延长其在生物体内的作用时间,增强其代谢稳定性;与此同时,三氟甲基的引入还会伴随药物分子脂溶性的增加,因此有助于药物分子在生物体内的吸收、传递和扩散。

 

 

 

图1.含有三氟甲基的药物分子

1.抗癌药物——索拉非尼(Sorafenib tosylate) 

 

 

2.抗抑郁药物——氟西汀(Fluoxetine) 

 

 

3.新型植物广谱杀菌剂——肟菌酯(Trifloxystrobin) 

 

由于自然界中含氟化合物的种类比较稀少,因此如何方便温和高效安全地将含氟基团引入到各种有机化合物中制备特殊的含氟化合物是现今化学界的一个重要研究方向。

 

 

三氟甲基的引入一般分为两类:

 

 

一、直接氟化法

 

(三氟甲基)三甲基硅烷(TMSCF3)是最广泛使用的亲核三氟甲基化试剂之一。由于Ruppert于1984年引入该试剂[1],而后Prakash又主要负责推广其使用[2],所以该试剂也被称为Ruppert-Prakash试剂。TMSCF3的广泛适用性使其成为合成各种药物靶点的常用试剂。

 

合成具有三氟甲基酮基团的谷氨酸和谷氨酰胺肽过程中[3],β-氨基醇分五步合成,其中关键步骤就是利用TMSCF3生成单一非对映体的三氟甲基甲硅烷基醚(方案1)。报告中的两种肽显示出对严重急性呼吸综合征冠状病毒蛋白酶(SARS-CoV 3CLpro)的抑制活性。

 

方案1

 

另一个例子是利用TMSCF3合成了一种非甾体类选择性雄激素受体调节剂,该调节剂在肌肉中表现出优异的口服生物利用度和合成代谢活性(方案2)[4]。该化合物还改善了绝经后骨质疏松症大鼠模型的骨强度。同样,Hudso和他的同事又使用TMSCF3合成出了一种选择性糖皮质激素受体调节剂,显示出与骨髓瘤治疗剂地塞米松相同的抗增殖活性(方案3)[5]

 

方案2

 

 

方案3

 

通常,需要额外的氟化物源(TBAF、CsF等)来引发三氟甲基化反应。然而,Prakash最近的一份报告详细介绍了使用一系列不需要额外的氟化物引发剂或无水条件的催化剂进行羰基化合物的三氟甲基化(方案4)[6]

 

方案4

 

Prakash的另一份报告表明,使用TMSCF3对N-未活化的亚胺进行处理,可以得到相应的三氟甲基胺。只要稍微改变反应条件,也可以通过HF消除和还原制备二氟甲基胺(方案5)[7]

 

方案5

 

尽管Ruppert-Prakash试剂被广泛使用,但使用该试剂进行立体选择性三氟甲基化仍是一项挑战。Dieter Enders报告了α-烷基二氧杂环己烷的非对映选择性三氟甲基化,产率非常好,ee值也非常高[8]。丙酮基团很容易被去除,生成2-三氟甲基-1,2,3-三醇(方案6)。

 

方案6

 

 

 

Shibata和Toru团队最近报告了一种操作简单的方法,基于金鸡纳生物碱的溴化铵(1)和四甲基氟化铵(TMAF)的组合进行对映选择性的三氟甲基化。该反应以中等至优异的产率进行,ee值高达93%(方案7)。

 

方案7

 

二、三氟甲基砌块

 

最经典的三氟甲基砌块非三氟乙酰乙酸乙酯莫属,是含氟杂环化合物合成中重要砌块之一。因其具有多个反应位点,同时具有酮和烯醇性质,因此可以以不同的反应来构建含氟的吲哚、吡唑、嘧啶和其他含氟杂环,且用于医药、农药、染料等应用领域所需的含氟中间体合成[9,10]

 

 

 

 

 

图2. 一些重要的三氟甲基杂环

 

 

 

以三氟乙酰乙酸乙酯、氰基乙酰胺和芳基醛为原料,在哌啶催化下合成3-酰氨基-4-芳基-6-三氟甲基哌啶-2-酮化合物。在Hofmann重排和芳基迁移后,该化合物在碱性条件下与乙酸碘苯反应,最终生成3-芳基-6-三氟甲基吡啶-2-酮化合物

 

方案8. 三氟乙酰乙酸乙酯作为含氟砌块

 

这类含氟砌块是由Uneyama Kenji课题组[11]于1992年在日本开发。在四卤化碳和三苯基膦的作用下使用三氟乙酸和胺,从而合成了一系列含氟酰亚胺酰卤化合物。

 

 

 

 

此后,Hao jian课题组在三乙胺、四氯化碳和三苯基膦的反应条件下,含氟碳酸和邻氨基、羟基或巯基取代的苯胺,一锅合成2-氟烷基取代的苯并1,3二唑,并基于此,使用了更多的底物和衍生物,尝试合成出更多具有潜在生物活性的化合物[12]
 

参考文献:

 

1.Ruppert I, Schlich K, Volbach W. 1984. Die ersten CF3-substituierten organyl(chlor)silane. Tetrahedron Letters. 25(21):2195-2198. https://doi.org/10.1016/s0040-4039(01)80208-2

 

 

2.Prakash GKS, Krishnamurti R, Olah GA. 1989. Synthetic methods and reactions. 141. Fluoride-induced trifluoromethylation of carbonyl compounds with trifluoromethyltrimethylsilane (TMS-CF3). A trifluoromethide equivalent. J. Am. Chem. Soc.. 111(1):393-395. https://doi.org/10.1021/ja00183a073

 

 

3.Sydnes MO, Hayashi Y, Sharma VK, Hamada T, Bacha U, Barrila J, Freire E, Kiso Y. 2006. Synthesis of glutamic acid and glutamine peptides possessing a trifluoromethyl ketone group as SARS-CoV 3CL protease inhibitors. Tetrahedron. 62(36):8601-8609. https://doi.org/10.1016/j.tet.2006.06.052

 

 

4.Martinborough E, Shen Y, van Oeveren A, Long YO, Lau TLS, Marschke KB, Chang WY, López FJ, Vajda EG, Rix PJ, et al. 2007. Substituted 6-(1-Pyrrolidine)quinolin-2(1H)-ones as Novel Selective Androgen Receptor Modulators. J. Med. Chem.. 50(21):5049-5052. https://doi.org/10.1021/jm070231h

 

 

5.Hudson AR, Roach SL, Higuchi RI, Phillips DP, Bissonnette RP, Lamph WW, Yen J, Li Y, Adams ME, Valdez LJ, et al. 2007. Synthesis and Characterization of Nonsteroidal Glucocorticoid Receptor Modulators for Multiple Myeloma. J. Med. Chem.. 50(19):4699-4709. https://doi.org/10.1021/jm070370z

 

 

6.Prakash GKS, Panja C, Vaghoo H, Surampudi V, Kultyshev R, Mandal M, Rasul G, Mathew T, Olah GA. 2006. Facile Synthesis of TMS-Protected Trifluoromethylated Alcohols Using Trifluoromethyltrimethylsilane (TMSCF3) and Various Nucleophilic Catalysts in DMF. J. Org. Chem.. 71(18):6806-6813. https://doi.org/10.1021/jo060835d

 

 

7.Prakash GKS, Mogi R, Olah GA. 2006. Preparation of Tri- and Difluoromethylated Amines from Aldimines Using (Trifluoromethyl)trimethylsilane. Org. Lett.. 8(16):3589-3592. https://doi.org/10.1021/ol061357w

 

 

8.Enders D, Herriger C. 2007. Asymmetric Synthesis of 2-Trifluoromethyl-1,2,3-triols. Eur. J. Org. Chem.. 2007(7):1085-1090. https://doi.org/10.1002/ejoc.200600895

 

 

9. Zhu Shizheng, Wang Yanli, Jin Guifang. Research on fluorine-containing active methylene compounds [J]. Journal of Chemistry, 2002 (04): 555-565+758

 

 

10. Zhao Min, Yang Xiangmin. Synthesis of a new class of trifluoromethyl ketones [J]. Journal of East China University of Technology, 1999 (04): 111-112

 

 

11. Tamura, K.; Mizukami, H.; Maeda, K.; Watanabe, H.; Uneyama, K., J. Org. Chem.1993,58, 32.

 

 

12. Ge, F.; Wang, Z.; Wan, W.; Lu, W.; Hao, J., Tetrahedron Lett.2007,48, 3251.

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